METRNL的生物学功能及病理生理意义综述 本文关键词：病理，生物学，综述，生理，意义
METRNL的生物学功能及病理生理意义综述 本文简介：摘要： 神经胶质细胞分化调节因子样因子(Meteorin-like,METRNL)在骨骼肌中大量表达,是新发现的肌肉因子。研究发现运动和温度变化等生理性因素参与了METRNL表达的调节。在脂肪组织,METRNL激活M2型巨噬细胞,诱导脂肪组织产热增加,促进能量消耗;此外还在骨生成、脂肪细胞分化和增殖
METRNL的生物学功能及病理生理意义综述 本文内容：
摘 要： 神经胶质细胞分化调节因子样因子 (Meteorin-like, METRNL) 在骨骼肌中大量表达, 是新发现的肌肉因子。研究发现运动和温度变化等生理性因素参与了METRNL表达的调节。在脂肪组织, METRNL激活M2型巨噬细胞, 诱导脂肪组织产热增加, 促进能量消耗;此外还在骨生成、脂肪细胞分化和增殖、免疫应答等过程中发挥重要的生物学作用。METRNL表达在肥胖, II型糖尿病以及皮肤病等疾病的发生、发展中明显改变, 参与其病理生理调节。本文将着重对其生物学功能及病理生理意义进行综述。
关键词： 肌肉因子; Meteorin-like; 巨噬细胞替代激活;
众所周知，骨骼肌是人体最大的内分泌器官，合成和分泌多种肌肉因子，广泛的参与机体的多种生理和病理生理过程[1,2]。神经胶质细胞分化调节因子样因子 (Meteorin-like, METRNL) 是新发现的肌肉因子，研究表明其具有丰富的生物学功能。Meteorin是2004年Nishino等人在全反式维甲酸 (retinoic acid, RA) 孵育的小鼠胚胎细胞p19中发现一个新的、可分泌的神经生长因子。Meteorin来源于英文单词流星“meteor”，因为这种物质可以使神经胶质细胞像流星一样延伸出长长的突触“尾巴”，因此得名。它在神经胶质细胞分化和诱导轴突延长中有重要作用[3]。由于METRNL与Meteorin在蛋白序列有4 0%的同源性[4]，因而被命名为Meteorin样因子。
早在2007年，北京协和医院宫伟雁在其博士毕业论文对METRNL首次进行了报道[5]。但直到2014年，哈佛医学院Spiegelman实验室在《Cell》上报道运动诱导骨骼肌合成和分泌METRNL，并发现其在抑制脂肪组织炎症、促进脂肪褐色化中发挥重要作用[6]，METRNL才真正引起人们的广泛关注，大量研究发现METRNL在骨[7]和脂肪组织增殖、分化[8]，外皮黏膜组织炎症[9]及代谢调节中都有着重要的作用。本文将对METRNL的生物学功能及病理生理意义进行综述。
一、METRNL的分子生物学特征及组织分布
METRNL基因位于人的第17号染色体，小鼠的第11号染色体[10,11]。全长共1348个碱基对，其中5'和3'端非翻译区分别为125bp和287bp，开放性阅读码框架为936bp，含4个外显子。其前体蛋白由311个氨基酸组成，1～45位氨基酸为信号肽区域，经剪切后，形成含266个氨基酸的成熟蛋白。METRNL基因在种属间高度保守，人与小鼠的同源性为77.49%，小鼠与大鼠的同源性为97.75%。
Rao等利用实时荧光定量核酸扩增检测系统对小鼠体内METRNL分布研究发现，其在体内分布广泛，表达最丰富的组织是骨骼肌和心肌，其次是白色脂肪和褐色脂肪组织，再次是肾脏、脾脏及肺等组织[6]。Ushach等[9]通过对BIGE (body index of gene expression) 基因表达数据库分析后发现，METRNL除在舌肌中表达最为丰富外，在活化的单核细胞、皮肤及口腔，食管，气管，支气管的粘膜组织大量表达，提示METRNL的功能可能与先天性和获得性免疫应答有关。
二、METRNL基因表达调控
利用软件对METRNL基因启动子区分析发现，其启动子区未见核心元件TATA box，但却存在多个SP1 (specificity protein 1) 元件结合位点GC box。目前，SP1对METRNL转录的调节及其生物学作用尚未见报道。Rao等研究发现转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ) 辅助激活因子-1α4 (PPARγcoactivator 1-alpha 4, PGC-1α4) 能显着上调METRNL的表达。在骨骼肌特异过表达PGC-1α4的小鼠，股四头肌中METRNL mRNA的表达升高4倍，原代培养肌管细胞腺病毒转染PGC-1α4后，质谱分析细胞培养上清，METRNL的蛋白含量上调了近8倍，提示METRNL是PGC-1α4调节的重要靶基因[6]。此外多种炎症因子如TNF-α、IL-17α、IL-12和IL-4等也会显着诱导骨髓巨噬细胞中METRNL的表达[12]。
运动能显着促进骨骼肌中METRNL的合成和分泌。8名受试者在进行抗阻运动 (共8组，每组5次，80%最大力量腿部伸展) 结合有氧运动 (30分钟70%峰值摄氧量) 后的1小时和4小时，人股外侧肌中METRNL mRNA表达分别是对照组的3倍和2倍[6]。9名成年健康男性进行5组高强度间歇运动后3小时，股四头肌METRNL的表达也显着升高[13]。长期的运动训练对骨骼肌METRNL的表达及血浆中METRNL的浓度均有显着促进作用[13,14]。动物实验结果与上述结果一致，C57/BL6小鼠在进行一次下坡跑台运动 (15m/min, 1小时，坡度-20°) 后6小时，肱三头肌中METRNL mRNA表达升高3倍，运动1天后，血浆中METRNL水平升高近2倍[6]。在高脂饮食诱导的肥胖C57/BL6小鼠，8周的运动训练显着促进骨骼肌、脂肪组织及血浆中METRNL的水平[15,16]。
不同的环境温度也显着改变METRNL水平。小鼠在4℃寒冷环境下分别暴露6和24小时后，皮下脂肪、内脏脂肪及褐色脂肪组织中METRNL mR-NA表达比30℃环境时均显着升高，但该表达改变在6小时时最明显，随后即逐渐下调，在4℃环境下2周后，脂肪组织中METRNL mRNA表达无显着改变[6]。有趣的是，运动只调节骨骼肌、而温度改变只调节脂肪组织METRNL表达，提示不同的生理刺激对组织中METRNL表达调节具有特异性。
三、METRNL生物学功能
(一) METRNL促进脂肪褐色化及能量消耗
METRNL具有促进白色脂肪产热增加，提高机体能量消耗的作用。外源性的给予METRNL腺病毒及重组METRNL蛋白，均显着上调白色脂肪产热基因表达。小鼠静脉注射METRNL腺病毒3天后，肝脏中METRNL mRNA水平提高了约20倍，血液中METRNL水平上升了5倍，5天后，皮下、附睾和褐色脂肪中解偶联受体蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1) 、2型脱碘酶基因 (typeⅡiodothyronine deiodinase gene, DIO2) 、细胞色素C氧化酶8b亚单位 (cytochrome c oxidase subunit VIIIb, COX8b) 、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α (PPARγcoactivator-1α，PGC-1α) 、细胞色素C (cytochrome c, CYT C) 等产热基因表达均显着上调，在第7天UCP-1的表达达到峰值，第10天回落到基础水平。同时，METRNL腺病毒注射后的第7天，皮下脂肪组织β-氧化相关基因，长链脂肪酸辅酶A连接酶1 (long-chain acyl coenzyme A synthetase 1, Acsl1) 、酯酰辅酶A氧化酶1 (acyl-coenzyme A oxidase 1, ACOX1) 和肉碱棕榈酰转移酶1 (carnitine palmitoyltransferase I, CPT1) 表达显着上调。此外，从第5天起，小鼠的氧耗量显着升高、二氧化碳生成量显着降低，能耗显着增加，体脂总量显着降低25%[6]。上述结果表明，METRNL促进脂肪产热增加，促进能量消耗。
研究者发现外源性腺病毒注射引起的METRNL水平升高与其生物学效应产生时间不同步。此外，在离体孵育的原代成熟脂肪细胞用重组METRNL蛋白处理，并没有改变产热基因及β-氧化相关基因表达，没有复制出在体时的效应。据此研究者推测METRNL调节产热的作用不是直接效应，而是间接调节。随后的研究表明，METRNL通过诱导脂肪组织白介素4/白介素13的表达，上调精氨酸酶1 (arginase-1, Arg-1) 、C型甘露糖受体1 (C-type mannose receptor 1, Mrc-1) 及小鼠抵抗素样α (Retnla) 等基因表达，促进巨噬细胞替代激活，即M2型巨噬细胞激活，其合成和产生大量儿茶酚胺类激素，诱导脂肪组织产热增加，促进能量消耗[17]。
但Li等[18]在脂肪组织特异性转染过表达METRNL小鼠，并未发现白色脂肪褐色化转变，也未观察到炎症因子水平变化及M2型巨噬细胞激活。因而METRNL在诱导脂肪褐色化中的作用和机制还需研究证实。
(二) METRNL调节机体免疫
Ushach等[9]研究发现，METRNL在激活的M2型巨噬细胞特异性的表达和分泌，认为其是巨噬细胞合成的一个新的细胞因子，并将其命名为白介素-39，参与机体天然免疫应答过程。最近，该团队在METRL-/-小鼠发现一系列炎症反应紊乱[12]，如细胞因子生成失调、免疫球蛋白G合成改变、对脂多糖诱导的休克高度易感及老年小鼠的炎症损伤等。Li等[19]特异性敲除小鼠消化道上皮METRNL表达，发现循环中METRNL水平没有显着改变，体重、摄食和血糖均无变化，结肠的长度、肠道通透性也无明显改变。但肠道中抗微生物多肽，如再生胰岛衍生蛋白3γ (regenerating islet-derived 3 gamma, Reg3g) 和乳铁传递蛋白 (lactotransferrin) 的表达均显着降低，提示METRNL参与了肠道粘膜免疫稳态的调节[12]。此外，研究发现在机体的屏障组织，如皮肤角质细胞、成纤维细胞也有大量METRNL的表达，特别是在很多皮肤病患者，如牛皮癣、特应性皮炎、结节性痒疹、光线性角化病患者，皮肤中METRNL的表达显着上调，推测METRNL代偿性上调对疾病的发展有改善作用。
(三) METRNL调节脂肪细胞增殖、分化
METRNL除去促进脂肪组织产热增加之外，对脂肪细胞的增殖分化也有重要作用。在人前体脂肪细胞系SGBS (Simpson-Golabi-Behmel syndrome) 细胞、人原代脂肪组织基质-血管细胞 (stromal vascular cell fraction, SVF) 均发现随着分化进行，METRNL的mRNA表达和蛋白水平显着降低。在SGBS细胞过表达METRNL后，油红O染色提示细胞中脂质积聚显着减少，成熟脂肪细胞的标志基因PPARγ和FABP4的表达显着降低，同时脂肪细胞增殖明显被促进;相反，在SGBS细胞转染小干扰RNA敲除METRNL后，油红O染色显着增加，PPARγ和FABP4的表达显着升高。上述研究提示METRNL促进人脂肪细胞增殖，抑制脂肪细胞分化[8]。但在小鼠来源的前脂肪细胞系3T3-L1细胞，却发现了相反的研究结果。Li等[11]发现，过表达METRNL诱导3T3-L1细胞中脂质积聚，脂肪细胞分化标志基因显着上调，提示METRNL在小鼠具有显着的促进脂肪细胞分化的作用。因而METRNL在不同种属间的作用差异还需更多的研究验证。
(四) METRNL调节骨生成
METRNL在骨中有表达，Gong等[7]利用免疫组化的方法在3周龄大鼠胫骨生长板的肥大软骨细胞证实METRNL表达，此外在初级骨松质的骨小梁表面的成骨细胞中也有METRNL的阳性表达。METRNL对成骨细胞分化有显着抑制作用。在人成骨肉瘤MG63细胞株，METRNL过表达抑制了矿化结节的形成，在骨分化的第7天和14天，METRNL过表达显着抑制了成骨标记物骨保护素 (osteoprotegerin, OPG) 和骨桥蛋白 (osteopontin, OPN) 的mRNA表达。
四、病理生理意义
(一) METRNL与肥胖
Pellitero等[20]对25名肥胖患者和33名正常体重者进行比较后发现，肥胖患者血液中METRNL的水平显着低于正常体重者，他们在经过胃袖状切除减重术后，血液中METRNL水平显着升高，并与改善了的糖、脂代谢指标相关。Loffler等[8]在分离的肥胖儿童脂肪细胞发现METRNL表达显着高于体型较瘦的儿童，并且其表达量与脂肪细胞直径呈正相关。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠，皮下脂肪组织中METRNL的表达约是正常组的3倍，而限制饮食组大鼠脂肪组织METRNL表达显着低于正常组大鼠[6]。由此可见，肥胖时血液循环中METRNL的水平与脂肪组织中METRNL的表达不相一致，循环中METRNL主要是哪些组织合成和分泌的尚不清楚。
Rao等[6]报道，核磁结果表明外源性的给予小鼠METRNL7天后，体脂总量下降25%;Li等[18]在脂肪组织特异性敲除METRNL和特异性过表达的正常饮食和高脂饮食小鼠，均未发现体重、体脂重等发生变化。肥胖时METRNL在各组织的特异性变化及其病理生理作用还需进一步研究发现。
(二) METRNL与2型糖尿病
Chung等[21]比较了400名2型糖尿病患者及400名非糖尿病人群血液中METRNL水平，发现2型糖尿病患者血液中METRNL水平为1212.9 pg/ml，显着高于正常人群的1131.2 pg/ml，表明2型糖尿病时血液中METRNL水平升高。同样来自韩国的另一研究团队在对46名2型糖尿病患者血液中METRNL测定后发现，其水平显着低于正常人群，使用二甲双胍治疗12周后，血液中METRNL水平虽有轻微增多，但无显着性[22]。糖尿病时血液中METRNL的水平变化如何还需确证。
Li等[18]在高脂喂养的肥胖小鼠，发现脂肪组织特异性敲除METRNL后，糖耐量和胰岛素耐量曲线下面积均显着高于对照组;在脂肪组织特异性转染过表达METRNL后，糖耐量和胰岛素耐量与对照组相比显着改善，研究结果提示，脂肪组织METRNL能显着对抗肥胖诱导的胰岛素抵抗。研究发现，脂肪组织中不管是METRNL敲除还是过表达，均未影响血液中METRNL水平，也未影响其他组织的胰岛素敏感性，提示脂肪组织合成的METRNL以旁/自分泌的途径作用于脂肪组织自身，通过PPARγ通路调节脂肪组织对胰岛素敏感性，进而改善机体的胰岛素抵抗。此外，Rao等[6]报道对20周高脂饮食喂养的肥胖小鼠，静脉给予METRNL腺病毒，6天后小鼠腹腔糖耐量显着改善，提示METRNL有促进机体糖代谢、改善胰岛素抵抗的作用。最近，Jung等[23]发现外源性的静脉给予饮食诱导的肥胖小鼠2周的METRNL (2μg/只/天) ，骨骼肌胰岛素敏感性显着升高，机体胰岛素抵抗显着改善，脂肪酸氧化相关基因的表达显着上调，炎症状态明显恢复，并发现其作用呈AMPK-PPARσ依赖。
五、结语
在生物信息技术的支持下，多个实验室的研究殊途同归，均证实了METRNL的存在。METRNL在体内广泛分布，尤其是在骨骼肌和心肌中表达量最高。目前的研究发现METRNL在骨、脂肪、皮肤及粘膜、免疫细胞等组织和细胞发挥着调节骨生成、脂肪细胞分化和增殖、褐色化、免疫应答等生物学作用，并对机体的糖代谢有着积极的作用。但作为主要合成和分泌的组织，其在骨骼肌或心肌中的作用尚未见报道。另外，METRNL受体及其下游的信号通路尚不清楚，METRNL的面纱尚未揭开。作为一个新的肌肉因子，METRNL还在期待着更多学者的关注。
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