瘦素及瘦素受体调节食欲的作用机制综述 本文关键词：受体，食欲，综述，调节，机制
瘦素及瘦素受体调节食欲的作用机制综述 本文简介：摘要： 瘦素与瘦素受体结合后通过多种信号转导途径作用于阿片-促黑素细胞皮质素原/刺鼠相关蛋白神经元，从而发挥食欲调节的作用，进而预防肥胖等多种代谢性疾病的发生。目前发现的瘦素信号转导途径有酪氨酸激酶2/信号转导及转录激活因子3信号转导途径、促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶1/2信号转导途径及
瘦素及瘦素受体调节食欲的作用机制综述 本文内容：
摘 要： 瘦素与瘦素受体结合后通过多种信号转导途径作用于阿片-促黑素细胞皮质素原/刺鼠相关蛋白神经元，从而发挥食欲调节的作用，进而预防肥胖等多种代谢性疾病的发生。目前发现的瘦素信号转导途径有酪氨酸激酶2/信号转导及转录激活因子3信号转导途径、促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶1/2信号转导途径及胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号转导途径三种。其中，PI3K通过蛋白激酶B/叉头状转录因子O1、离子通道及磷酸二酯酶3B/环腺苷酸三种子通路发挥调节食欲的作用，这些信号转导途径纷繁复杂，涉及多种生理病理反应。此外，各个信号途径中亦存在负反馈调节因子，其可有效地抑制信号途径的过表达，共同为机体的稳定发挥作用。
关键词： 瘦素; 阿片-促黑素细胞皮质素原; 刺鼠相关蛋白; 调节食欲; 作用机制; 信号转导途径;
Abstract： Leptin binds to leptin receptor and acts on proopiomelanocortin/agouti-related peptide neurons through various signal transduction pathways to play an important role in appetite regulation and prevent obesity and other metabolic diseases. There are three kinds of leptin signal transduction pathways: Janus kinases-2/signal transducers and activators of transcription-3 signal transduction pathway,mitogen activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase 1/2 signal transduction pathway and insulin receptor substrate/phosphatidylinositol-3-kinase( PI3 K) signal transduction pathway.Among them,PI3 K regulates appetite through protein kinase-B/forkhead box transcription factor O1,ion channel and phosphodiesterase-3 B/cyclic adenosine monophosphate,which are complex and involve a variety of physiological and pathological reactions. In addition,there are negative feedback regulators in each signal pathway,which can effectively inhibit the overexpression of the signal pathways and play an important role in the body homeostasis.
Keyword： Leptin; Proopiomelanocortin; Agouti-related peptide; Appetite regulation; Mechanism of action; Signal transduction pathway;
肥胖是指人体将过剩能量转化为多余脂肪并积聚在体内的一种状态。近年来，全球肥胖的发病率呈逐年增长趋势。至2015年我国18岁及以上人群的肥胖率已达11.9%，超重率达30.1%[1]。2016年中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识定义体质指数(body mass index,BMI)为25～29.9 kg/m2为超重，BMI≥30 kg/m2为肥胖[2]。食欲亢进是肥胖的重要原因[3]。研究发现，瘦素和瘦素受体与食欲控制密切相关[4,5]。瘦素可通过多种信号转导途径作用于阿片-促黑素细胞皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)神经元以促进其产生抑制食欲的α-促黑色素细胞刺激素(αmelanocyte-stimulating hormone，α-MSH)，同时亦可作用于刺鼠相关蛋白(agouti-related peptide,AgRP)/神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)神经元以抑制其产生促进食欲的AgRP和NPY[6]。然而，瘦素发挥作用的信号转导途径纷繁复杂，具体机制尚不明确，目前瘦素信号转导途径已成为国际上研究肥胖及其相关疾病的热点方向。现参考国内外相关文献，以作用于AgRP/POMC神经元的信号转导途径为切入点，对瘦素及瘦素受体在调节食欲方面的作用机制予以综述，为基于食欲控制的肥胖症的预防与治疗提供新的思路。
1、 瘦素与瘦素受体
瘦素是由肥胖基因编码、白色脂肪细胞分泌的一种分子量为16 000的蛋白[7]。1994年有学者利用定位克隆发现并成功克隆了位于小鼠第6号染色体上的ob基因，随后人与大鼠的ob基因也相继被克隆，ob基因的表达产物也被正式命名为Leptin，中文译为“瘦素”[8]。在机体中，瘦素参与调节能量代谢、食欲及生长发育[9]，瘦素基因敲除会导致机体脂肪组织功能异常，继发摄食过量和能量消耗减少，引起肥胖[5]。瘦素受体广泛存在于下丘脑、海马等中枢神经系统和胰岛、心脏等外周器官中，瘦素受体本身并不具有酪氨酸激酶活性，信号转导作用是通过偶联和激活酪氨酸激酶(Janus kinases,JAK)2实现[10]。白色脂肪细胞分泌的瘦素透过血脑屏障后与瘦素受体的特异性结合使瘦素受体分子二聚化以增强其与JAK2的亲和力并与JAK2偶联，偶联的JAK2相互接近，通过其表面酪氨酸的相互作用以完成磷酸化活化，并与受体蛋白上的不同位点结合，启动相应信号转导系统，导致POMC/AgRP神经元表达，进而发挥食欲调节的作用。根据JAK2与瘦素受体蛋白结合的位点，其信号转导通路可分为JAK2/信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)3途径、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)/胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2途径、胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)途径3种[11]。
2、 JAK2/STAT信号转导途径
1992年Schindler等[12]在有关干扰素的研究中首次发现了STAT蛋白。STA由src同源2区(srchomology 2 domain,SH2)结构域、卷曲螺旋结构域、氨基末段结构域、转录激活域、DNA结构域、酪氨酸激活域6个功能区组成，其中对STAT活化起至关重要作用的是SH2结构域，其作为一个高度保守的结构域，首先与磷酸化的瘦素受体特异性结合，其次在JAKs的作用下实现STAT的磷酸化活化[13]。JAK2/STAT3途径于20世纪90年代初第一次被发现[14]，活化了的JAK2作用于瘦素受体，使得瘦素受体蛋白上的Tyr1138、Tyr1077被磷酸化，而活化的Tyr1138和Tyr1077与STAT3和STAT5上SH2结构域的特异性结合导致STAT3、STAT5活化[15]。活化的STAT3、STAT5与瘦素受体解离继而形成异型或同型二聚体，二聚体进入细胞核与位于靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合，上调POMC基因的表达，下调AgRP/NPY基因的表达，转录并翻译POMC蛋白，并激活下丘脑弓状核中的POMC神经元，促进其产生抑制食欲的α-MSH，发挥瘦素调节食欲的生理学效应[13,14,15]。在此过程中，促红细胞生成素是JAK2/STAT信号转导通路的促进因子，其可促进JAK2、STAT磷酸化[16];蛋白酪氨酸酶1B则是JAK2/STAT信号转导通路的抑制因子，其通过阻断STAT3与靶基因DNA的结合，抑制瘦素的生理学作用，而导致肥胖[17]。
细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)被认为是STATs的靶基因，肥胖条件下SOCS3表达增加则被认为是瘦素信号转导和作用受限的主要机制之一[18]。活化的STATs可刺激SOCS3基因的转录，转录的SOCS3结合至磷酸化的JAKs和STATs，导致JAK2/STAT信号通路关闭，抑制STATs活化，从而产生经典的负反馈通路，阻止JAK2/STAT信号通路的进一步激活[19]。目前对JAK2/STAT途径介导的瘦素信号转导研究得最多，其通过精细调节瘦素的信号转导从而控制食欲的方式对维持机体能量稳态有至关重要的作用。
3、 MAPK/ERK1/2信号转导途径
MAPK/ERK1/2信号转导通路是MAPK信号通路中最重要、最为经典的信号转导通路，是目前研究最为透彻的哺乳动物细胞MAPK信号转导通路[20]。Sturgill和Ray[21]于1986年在3T3-L1脂肪细胞提取物中首次检测到MAPK,MAPK是一种胰岛素激活的丝氨酸/苏氨酸活性蛋白激酶，其不仅具有磷酸化高分子量多肽的能力，而且在受到特殊信号分子(如瘦素)刺激后还能通过发生酪氨酸磷酸化而活化[22]。研究发现，ERK在瘦素调节食欲过程中起重要作用[23]。活化的JAK2作用于瘦素受体，使受体蛋白上的Tyr985磷酸化并与含有SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SH2-containing protein tyrosine phosphatase-2,SHP2)结合，SHP2在活化的JAK2的作用下实现磷酸化活化，并活化作为衔接蛋白的生长因子SH2，活化的SH2与效应分子Grb22结合，激活效应子Ras、Raf以及MAPK，使上游信号分子促分裂原活化的胞外信号调节激酶1激活，激活的促分裂原活化的胞外信号调节激酶1以磷酸化的方式活化ERK1/2，活化的ERK1/2入核，转录并翻译POMC蛋白，POMC蛋白激活下丘脑中的POMC神经元，促进其产生抑制食欲的α-MSH，发挥瘦素控制食欲的生理效应[24,25]。SHP2神经元特异性缺失则导致小鼠肥胖和瘦素抵抗[26]。
4、 IRS/PI3K信号转导途径
IRS/PI3K信号通路参与瘦素活性首先是在IRS缺失小鼠中发现[27]。研究表明，抑制下丘脑IRS/PI3K信号通路可抑制瘦素的厌食作用[28]。IRS是参与细胞因子(如胰岛素)信号转导的磷酸化蛋白，其由IRS1～4四个成员组成，作用是与含有SH2结构域的蛋白结合，其中经过磷酸化而激活的IRS2酪氨酸能同PI3K结合并影响磷脂代谢[29]。PI3K是肌醇组第3位的脂类激酶，其受到细胞外刺激时可产生磷脂酰肌醇磷酸(phosphatidylinositol phosphate,PIP)2和PIP3两种产物。PI3K广泛存在于控制食欲的POMC神经元和AgRP/NPY神经元中，瘦素对POMC神经元和AgRP/NPY神经元中的PI3K有相反的作用[30]。瘦素直接增加POMC神经元中PI3K的活性，间接抑制AgRP神经元中PI3K的活性，相较于瘦素，胰岛素可激活两种神经元中的PI3K。活化的JAK2作用于IRS蛋白，使其与自身调控亚基p85结合以激活PI3K[31]。PI3K在瘦素激活途径中有重要作用，Donato J等[32]全面概述了不同PI3K亚型及其与瘦素和肥胖的关系。
4.1、 IRS/PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)/叉头状转录因子O1(forkhead box transcription factor O1,FoxO1)信号转导通路
激活的PI3K磷酸化活化磷酸肌醇激酶1，而磷酸肌醇激酶1又磷酸化活化Akt，继而抑制下游的FoxO1。FoxO1是瘦素信号转导的负向调节因子，在营养剥夺条件下，FoxO1从细胞质向细胞核转移以增加NPY/AgRP基因的表达，抑制厌食性POMC的表达，从而增加了食物的摄入量[27]。Akt通过抑制FoxO1的活性、促进STAT3与POMC和AgRP启动子结合调控POMC基因和AgRP/NPY基因的表达，以发挥瘦素调节食欲的作用[17]。肿瘤抑制因子第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene,PTEN)是IRS/PI3K/Akt/Fox01信号通路的抑制因子，其通过阻止PI3K对PIP3的催化，阻止PI3K的激活。研究发现，一方面PTEN的消融可导致瘦素受体中PI3K的激活，通过增加交感神经对腺周白色脂肪组织的流出，导致体脂肪质量减少，从而导致白色脂肪组织向褐色脂肪组织转化;另一方面，POMC神经元中缺乏PTEN的小鼠通过激活ATP依赖的K+通道导致肥胖和瘦素抵抗[33]。因此，POMC神经元中PIP3水平的慢性升高可能会干扰下丘脑中瘦素的活性。
4.2、 IRS/PI3K/离子通道的调控
激活的PI3K通过开放或闭合细胞膜上的离子通道控制钾离子和钙离子的进出。目前已知的POMC和AgRP/NPY神经元细胞膜上的钾/钙离子通道有3种:ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)、瞬时受体电势通道(canonical transient receptor potential channel,TRPC)、电压门控钙离子通道(voltage-gated calcium channel,VGCC)[34,35,36]，其中KATP与TRPC作用于钾离子，分别控制钾离子的外流与内流;而VGCC则作用于钙离子，控制着钙离子的内流[37]。(1)KATP:是控制钾离子内流的重要离子通道，其活性与细胞内ATP的水平呈负相关[38]。瘦素通过PI3K磷酸化活化PTEN的C端，并抑制PTEN磷酸酶的活性，由此产生PTEN抑制，而PTEN抑制则会诱导纤维型肌动蛋白解聚，从而引起细胞骨架重构，大量ATP被消耗，下丘脑AgRP/NPY神经元细胞膜上控制钾离子外流的KATP由此激活，钾离子外流，AgRP/NPY神经元细胞超极化[39]。(2)TRPC:TRPC控制钾离子的外流。瘦素通过PI3K磷酸化活化磷脂酶Cγ，最终激活POMC神经元上的TRPC4和TRPC5，导致钾离子外流，POMC神经元细胞去极化[40]。同时瘦素又通过钙调素依赖蛋白激酶/p21激活酶交换因子途径增强TRPC4和TRPC5向细胞外转运钾离子的能力，进一步促进了POMC神经元细胞的去极化[41,42,43]。PI3K催化亚基p110的选择性丢失会抑制PI3K的活化，使该信号通路不能发挥调节食欲的作用[44];TRPC5亚基的特异性缺失可阻碍POMC神经元的去极化[45]。瘦素亦可通过PI3K信号转导通路作用于POMC神经元，促进白色脂肪褐变，增加能量消耗，减少脂质堆积[46]。(3)VGCC:VGCC是瘦素作用于下丘脑POMC神经元的主要靶点，其控制着细胞膜上钙离子的内流。电压依赖的VGCC分为高电压激活钙通道(high-voltage activated calcium channel,HVA)和低电压激活钙通道(low-voltage activated calcium channel,LVA)[47]。瘦素通过PI3K途径增加POMC神经元HVA的电流，降低HVA的激活电压，最终提高POMC神经元的兴奋性;另一方面，瘦素通过JAK2/MAPK途径降低NPY神经元HVA的电流以对其产生抑制作用，最终通过控制食欲降低食物的摄入、减轻体重[48]。
4.3、 IRS/PI3K/磷酸二酯酶3B(phosphodiesterase-3B,PDE3B)/环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号转导通路
PI3K/PDE3B/cAMP信号转导通路是下丘脑瘦素信号转导的重要途径。激活的PI3K磷酸化活化磷酸肌醇激酶1以使磷酸肌醇激酶1激活Akt，最终激活PDE3B，并降低AgRP/NPY神经元中cAMP的水平[49]，从而降低AgRP/NPY神经元的兴奋性[50]，最终减少摄食量。抑制PDE3B的活性可逆转瘦素对食物摄入和体质量的影响，证实了PDE3B在下丘脑介导的瘦素信号转导通路中的重要作用。PI3K作为瘦素与胰岛素信号通路间的交叉位点，在胰岛素信号通路中亦起重要作用。事实上，胰岛素作用的发挥大多数涉及PI3K的激活[51]。胰岛素与其受体的结合可促进胰岛素受体与其调控亚基p85结合，从而促进PI3K/PDE3B/cAMP信号转导通路的形成，由此也证实了肥胖与胰岛素抵抗的相关性。
4.4、 IRS/PI3K/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)/S6激酶信号转导通路
m TOR是一种进化上保守的丝氨酸-苏氨酸激酶，其能感知营养物质(尤其是氨基酸)，刺激蛋白质合成、细胞生长及增殖，并抑制自噬。m TOR及其下游靶点S6激酶1广泛存在于NPY/AgRP神经元和POMC神经元中。活化的Akt通过抑制结节性脑硬化复合物-1和2的形成，解除Ras同源物对m TOR的抑制作用，从而激活下丘脑中的m TOR以刺激S6激酶的磷酸化。研究表明，联合应用m TOR抑制剂可明显阻断瘦素的厌食作用，而瘦素在缺少S6激酶1的小鼠中不能发挥减少食物摄入量的作用[27]。AMP活化的蛋白激酶是一种细胞内能量传感器，其在代谢应激引起ATP耗竭或细胞内AMP、ADP水平升高时被激活，一旦激活，则可通过促进ATP的分解代谢和抑制ATP的合成代谢保持能量平衡。激活的S6激酶亦可抑制AMP活化的蛋白激酶的活化，继而抑制AMP下游因子乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化活化，以致POMC神经元中丙二酰辅酶A的水平升高，丙二酰辅酶A通过抑制肉毒碱棕榈酰转移酶1的活性降低线粒体的脂肪酸氧化，从而提高细胞长链脂酰辅酶A的水平，而长链脂酰辅酶A水平的升高会导致患者厌食[52]。
5 、结语和展望
瘦素及其受体在人类食欲调控中发挥十分重要的作用，其信号通路上任何环节的异常均会导致瘦素调节食欲的异常，从而导致肥胖，其信号转导通路上诸多负向调节因子亦会阻碍瘦素发挥食欲调节的作用，是肥胖及相关代谢疾病的危险因素。目前国内关于瘦素信号转导通路的研究以JAK/STAT信号转导通路研究得最多，而对于MAPK及PI3K信号转导通路研究较少，尤其是IRS/PI3K信号转导通路。IRS/PI3K信号转导通路可通过改变POMC及AgRP/NPY神经元上细胞膜离子的通透性，使其达到兴奋或抑制的状态，其中涉及多种生物化学反应。随着对瘦素及其受体信号转导通路研究的深入，其机制将更加明确，POMC及AgRP/NPY神经元上瘦素及其受体调节食欲的机制已逐步明确，基于食欲调控的瘦素相关的抗肥胖药物的研发已展示出良好的前景，PI3K信号转导通路的研究也为此类新型抗肥胖药物的研发指明了方向，为肥胖及其相关代谢性疾病的预防和治疗打下坚实基础。
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瘦素及瘦素受体调节食欲的作用机制综述 来源：网络整理
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