子宫内膜异位症相关性卵巢癌病人临床观察和预后分析 本文关键词：预后，内膜，相关性，子宫，临床
子宫内膜异位症相关性卵巢癌病人临床观察和预后分析 本文简介：摘要： 目的：探讨子宫内膜异位症相关性卵巢癌(EAOC)患者的临床及预后特点。方法：回顾分析2013年1月至2018年9月在南京医科大学附属苏州医院初次诊治的156例卵巢上皮癌患者的临床资料，根据是否伴有内异症分为EM相关性卵巢癌组（EAOC组）和non-EAOC组，比较两组的一般资料、临床表现、辅
子宫内膜异位症相关性卵巢癌病人临床观察和预后分析 本文内容：
摘 要： 目的：探讨子宫内膜异位症相关性卵巢癌(EAOC)患者的临床及预后特点。方法：回顾分析2013年1月至2018年9月在南京医科大学附属苏州医院初次诊治的156例卵巢上皮癌患者的临床资料，根据是否伴有内异症分为EM相关性卵巢癌组（EAOC组）和non-EAOC组，比较两组的一般资料、临床表现、辅助检查、手术及术后随访资料。结果：与non-EAOC组患者比较，EAOC组患者痛经、扪及包块及阴道不规则出血症状发生率高（P＜0.05），剖宫史比例高（21.62% vs 5.04%，P=0.002），并发子宫肌瘤比例高（35.14% vs 15.97%，P=0.012）。EAOC组和non-EAOC组的血清CA125水平、淋巴结转移比例、FIGO分期分布、肿瘤早期晚期比例比较，差异均有统计学意义（p＜0.05）。Kaplan-Meier生存分析发现，EAOC组的中位总生存期、无进展生存期较长（P=0.0256，P=0.0242）。结论：与non-EAOC患者比较，EAOC患者的痛经及阴道不规则出血症状较明显，有剖宫产史者较多，更易合并子宫肌瘤，肿瘤分期早，血清CA125水平低，侵犯淋巴结可能性低，预后好。
关键词： 子宫内膜异位症; 卵巢上皮癌; 预后;
Abstract： Objective:To explore clinico-pathological and prognostic characteristics among women with epithelial ovarian carcinoma(EOC) with concurrent endometriosis.Methods:We retrospectively identified 156 patients with EOC treated primarily at Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from Jan.2013 to Sep.2018.We analyzed the information of clinical manifestations,auxiliary examinations,surgery and prognosis with or without endometriosis.Results:The patients with concurrent endometriosis were more prone to dysmenorrhea,mass,and irregular vaginal bleeding,with more patients having cesarean section (21.62% vs 5.04%，P =0.002）,more chances of complicated uterine fibroids（35.14% vs 15.97%，P =0.012）,with significantly lower level of pre-surgery serum CA125.The women with concurrent endometriosis group were more likely to have early stage tumors,and less likely to have lymph node metastasis when compared with women without coexisting endometriosis.Survival analysis by Kaplan-Meier method showed that the median overall survival of the EAOC group was longer (P =0.0256),and so was the progression-free survival(P=0.0242).Conclusions:EOC patients with concurrent endometriosis has distinct characteristics of higher proportion of dysmenorrhea,mass,irregular vaginal bleeding,cerarean section,fibroid,and earlier FIGO stage and has longer overall survival and disease-free survival when compared with those without endometriosis.
Keyword： Endometriosis; Epithelial ovarian carcinoma; Prognosis;
子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是指子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位，简称内异症。内异症是育龄期女性最常见的妇科疾病之一，发病率高达10%~15%[1]，可引起下腹痛、痛经及不孕等临床症状，严重影响女性身心健康。内异症虽具有良性的形态学表现，但有类似恶性肿瘤的种植、侵袭、复发及远处转移等临床行为学特点，并有一定恶变倾向。子宫内膜异位症相关性卵巢癌（endometriosis-associated ovarian carcinoma,EAOC）是指发生机制和组织学与内异症密切相关的一组特殊类型的上皮性卵巢癌，以卵巢透明细胞癌(ovrian clear cell carcinoma,OCCC)和卵巢子宫内膜样癌（ovarian endometrioid carcinoma,OEC）为主要病理类型[2]。目前关于EAOC的病因、发病机制及临床特点的研究逐渐成为热点，但无确定结论。本研究通过回顾分析OCCC和OEC患者的临床资料，探讨EAOC的临床及预后特征。
1、资料与方法
1.1、研究对象
回顾分析2013年1月1日至2018年8月31日于南京医科大学附属苏州医院首次手术治疗并且根据病理诊断为卵巢上皮癌的患者的临床资料。选取其中随访信息完整的156例卵巢癌患者为研究对象，其中61例OCCC和95例OEC患者。将研究对象根据EAOC标准分为EAOC组和non-EAOC组。EAOC诊断标准[3]:（1）发生于同侧卵巢内的卵巢恶性肿瘤与EMs；（2）发生于一侧卵巢的恶性肿瘤与同期发生于对侧卵巢的EMs。根据上述标准，EAOC组37例（其中OCCC 14例，OEC 23例），non-EAOC组119例(其中OCCC 47例，OEC 72例)。
1.2、 研究方法
收集患者的临床资料：（1）患者一般资料，如发病年龄、体质量指数（body mass index,BMI）、孕次、产次，是否伴有痛经，是否绝经，人工流产或清宫次数，剖宫产史，输卵管结扎史等，首发症状如腹胀、腹痛、阴道不规则出血、扪及包块等；（2）患者术前辅助检查，如血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）和人附睾蛋白4（human epididymis protein 4,HE4），超声及CT或核磁共振（MRI）检查；（3）患者手术及术后随访信息，如肿瘤大小，位置，是否合并腹水，盆腔粘连，术后残余病灶大小，是否淋巴结转移，国际妇产科联盟（FIGO）手术病理分期，肿瘤分化程度，是否合并子宫内膜病变，是否合并子宫肌瘤，是否化疗及化疗耐药情况，复发和生存情况。随访时间至2019年1月31日。生存分析包括总生存期（overall survival,OS）和无进展生存期（progress free Survival,PFS）。OS为患者从接受初次手术治疗到死亡或最后一次随访的时间，PFS为从接受初次手术治疗到出现肿瘤进展或复发的时间。
1.3、 统计学处理
采用SPSS 23.0统计软件。计数资料以率表示，正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）[M（Q）]表示，计数资料的比较采用卡方检验或Fisher’s精确检验，计量资料比较采用Mann-Whitney U 检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。生存曲线绘制采用GraphPad Prism5软件。
2、结 果
2.1患者的一般资料比较
156例卵巢癌中有37例合并内异症（OCCC 14例，OEC 23例），EAOC在EOC中的比例约23.72%，内异症相关卵巢透明细胞癌（endometriosis associated ovarian clear cell carcinoma,EAOCCC）在OCCC中所占比例为22.95%（14/61），内异症相关子宫内膜样癌（endometriosis associated ovarian endometrioid adenocarcinoma,EAOEAC）在OEC中的比例为24.21%(23/95)。EAOC组和non-EAOC组患者的发病及绝经年龄、BMI、孕产次、人工流产或清宫次数相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。EAOC组具有剖宫史的患者比non-EAOC组多（21.62% vs 5.04%，P=0.002）。两组的输卵管结扎史、乳癌史、高血压及糖尿病史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。EAOC组与non-EAOC组比较，发生痛经机会更多（P＜0.05），具有剖宫史者多（P＜0.05），EAOC组扪及包块和阴道不规则出血比例高（P＜0.05），但non-EAOC组发生腹胀的比例高于EAOC组（P＜0.05）。两组患者的腹痛及消瘦症状相比无明显统计学差异（P＞0.05）。见表1。
表1 两组的一般资料
2.2、患者术前辅助检查信息比较
与non-EAOC组相比，EAOC组的血清CA125水平低，差异有统计学意义（P＜0.05）；EAOC组中CA125异常比例低，CA125≥1000U/ml比例低，但差异无统计学意义。两组患者的超声影像学特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。non-EAOC组CT或MRI发现肿大淋巴结的可能性更大（P＜0.05）。见表2。
表2两组的术前辅助检查信息
2.3 、患者手术及术后随访信息比较
两组患者的肿瘤大小、肿瘤侧别、腹水、盆腔粘连、术后残余等术中情况相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。与non-EAOC组相比，EAOC组淋巴结转移比例小（P＜0.05），FIGO分期早期较晚期比例较高（P＜0.05），合并子宫肌瘤者多（P＜0.05）。两组患者肿瘤组织类型和分化程度相比无明显统计学差异（P＞0.05）。EAOC组化疗耐药、肿瘤复发及患者死亡的比例均低于non-EAOC组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。EAOC组与non-EAOC组的中位总生存期及无进展生存期比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。总生存期及无进展生存期的生存曲线见图1及图2。
表3两组患者的手术及术后随访信息 [n（%）]
图1 EAOC和non-EAOC组的生存曲线（总生存期的单因素分析）
χ2=4.985，P=0.0256
图2 EAOC和non-EAOC组的生存曲线（无进展生存期的单因素分析）
χ2=5.083，P=0.0242
3、讨 论
3.1、 EAOC的定义及病因
研究表明，内异症可在多因素的作用下，经非典型子宫内膜异位症（atypical hyperplasia ovarian endometriosis,aEMs）逐渐转化，最终恶变为EAOC[4]。EAOC病理诊断标准[5]：（1）内异症病灶和癌变组织共同存在；（2）两者组织学相似；（3）排除其他恶性肿瘤转移；（4）显微镜下可发现内异症转化至恶变的组织学特点。有学者发现，EAOC与非内异症相关的卵巢上皮癌相比，临床表现不同，可能是独立于非内异症相关性卵巢癌的一种特殊类型[6]。
EAOC的发病原因尚不清楚，可能与激素水平[7]、分子遗传学机制[8]、炎症免疫[9]、氧化应激[10]等多因素相关。内异症是激素依赖性疾病，有研究发现内异症患者子宫内膜组织中17β-羟固醇脱氢酶-2表达水平降低，后者可促进活性高的雌二醇转化为活性低的雌酮[11]。高雌激素环境可增加内异症的恶变风险[7]。EAOC的发生与多个基因突变及蛋白通路活化有关[12,13,14]。K-ras[15]及CTNNB1基因[16]在EAOC患者中突变频率明显增加。内异症患者盆腹腔内呈巨噬细胞增多的炎症状态，各种炎症细胞和因子导致过度的氧化应激反应，加速细胞DNA损伤和突变，可能是恶变的重要诱因[17]。
3.2、 EAOC的临床特征及相关检查
本研究发现，EAOC在EOC中的比例约为23.72%，与文献报道接近[18]；EAOC组与non-EAOC组比较，痛经和阴道不规则出血症状出现机会较多，但腹胀症状相反。可能与内异症患者较其他类型卵巢肿瘤早期更易出现痛经和异常阴道出血有关。而卵巢恶性肿瘤患者早期常无症状，多于晚期出现明显腹胀时才就诊。本研究发现，EAOC组中具有剖宫产史者比non-EAOC组多（21.62% vs 5.04%）。推测剖宫产手术可能对宫腔在位内膜造成某种程度刺激从而诱发内异症。以后将通过大样本数据比较剖宫产和顺产女性的内异症发生率，以进一步验证此推测，从而为内异症发病机制研究提供新思路。本研究还发现，EAOC组与non-EAOC组相比，血清CA125水平偏低（51.1U/ml vs 192.8U/ml）,这与文献报道一致[19]。这可能与肿瘤发现早晚和类型有关。non-EAOC组CT或MRI发现肿大淋巴结的可能性更大，推测原因可能是EAOC诊断多为早期，侵犯淋巴结的可能性较低。
3.3、 EAOC的治疗及预后
目前EAOC的处理原则和卵巢上皮癌相同，即肿瘤早期患者行全面分期手术，晚期患者行肿瘤细胞减灭术。术后根据肿瘤分期和病理结果决定是否化疗。化疗多采用铂类为基础的联合化疗。本研究发现，EAOC组与non-EAOC组相比，淋巴结转移比例较小，FIGO分期分布不同，肿瘤早期较晚期的比例较高，中位总生存期及无进展生存期较长。这与研究结果相一致[20]。有学者提出，鉴于EAOC患者的临床期别较早，病理级别较低及预后较好的特点，其可能是一种特殊类型的卵巢癌[21]。推测可能是因EAOC表现出较多的临床症状，就诊较早，从而可在肿瘤早期发现病变。是否将其单独划分一种类型可能需大样本数据统计及实验室分子基因等发病机制的研究。
综上所述，由内异症恶变而来的EAOC有其特有的临床特征和预后特点，EAOC患者痛经及阴道不规则出血症状较明显，分期早，血清CA125水平低，侵犯淋巴结可能性低，预后较好，且具有剖宫产史的患者比non-EAOC组多。目前EAOC的发病机制尚不明确，亦缺乏有效的早期筛查和治疗手段，亟待更多的临床和基础研究，从而为EAOC的预防和早期治疗提供更多的思路。
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