生物有机化学教学中氨基酸合成和分解代谢研究意义 本文关键词：有机化学，氨基酸，代谢，分解，合成
生物有机化学教学中氨基酸合成和分解代谢研究意义 本文简介：生物化学论文第六篇：生物有机化学教学中氨基酸合成和分解代谢研究意义 摘要：从氨基酸代谢的基本内容出发,分析并整理了其在生物化学教学中的意义与教学要点,其中富有的各种生物化学过程也充满了趣味性,对于本科生教学是良好的素材。在举例阐述其多样性、复杂性、趣味性与启发性的基础上,讨论生物化学教学中氨基酸代
生物有机化学教学中氨基酸合成和分解代谢研究意义 本文内容：
生物化学论文第六篇：生物有机化学教学中氨基酸合成和分解代谢研究意义
摘要：从氨基酸代谢的基本内容出发, 分析并整理了其在生物化学教学中的意义与教学要点, 其中富有的各种生物化学过程也充满了趣味性, 对于本科生教学是良好的素材。在举例阐述其多样性、复杂性、趣味性与启发性的基础上, 讨论生物化学教学中氨基酸代谢相关内容, 是一种将前沿科学融入基础生物化学教育的新探索。
关键词：生物有机化学;生物化学;氨基酸;新陈代谢;
Discussion on Introducing Amino Acid Metabolism into Bioorganic Chemistry and Chemical Biology Education
WANG Zhipeng A.MA XinyuYAN HuijuanTIAN Jie
Department of Chemistry, Texas A&M UniversityDepartment of Chemistry, Tsinghua UniversityPlant Pathology & Microbiology Department, Texas A&M UniversityDepartment of Biology, Texas A&M University
Abstract：The manuscript starts from fundamental knowledge of amino acid metabolism, followed by the analysis of how and why we incorporate it into current biochemistry education. These metabolic processes containing different biochemical reaction mechanisms are generally fascinating, and thus can be selected as good study materials for undergraduate education to attract their attention. Based on the discussion of various amino acid examples, the significance is demonstrated in different aspects as diversity, complexity, attractivity and inseparability. It is a meaningful trial of installing frontier research into fundamental knowledge to deepen amino acid metabolic contents in biochemistry education.
1 引言
生物化学是与有机化学和化学生物学都密不可分的学科, 在化学、化学生物学、生命科学专业的本科生基础教学中占据重要地位。其中, 氨基酸作为蛋白质的构成单元, 其合成与分解代谢一向是生物化学的重点内容。20种天然氨基酸结构各不相同, 代谢过程也各有特色且相对独立。然而, 氨基酸的代谢在国内外高校相关专业的本科教学中被忽略, 究其原因主要是这些知识纷繁复杂且缺乏系统性规律。由于教学时间有限, 相关教师通常更愿意侧重于讲解以糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸代谢为代表的能量产生和以尿素循环为代表的物质分解代谢路径。然而, 氨基酸的合成与分解代谢正是因为其具有多样性和复杂性的特点[1], 更能反映很多本质而深刻的生物化学原理。同时, 其中相关的酶类和代谢过程的中间体以及机制仍然是现在的研究热点, 对于本科生不容易通过自学深刻理解或掌握, 作为基础知识的缺失甚至是错误理解会直接损害学生的后续科学研究的认知与观念。
另一方面, 氨基酸的合成与分解代谢中富有的各种生物化学反应和机制相对糖酵解的磷酸化、三羧酸循环的氧化还原过程更加充满趣味, 对于本科生教学是良好的素材。虽然二十种天然氨基酸在分类中同属于α-氨基酸, 由于其具有高度特异化的侧链基团结构, 其合成和分解代谢过程甚至相去甚远, 不仅不能简单类推, 更有甚者可谓令人“大跌眼镜”[2]。这对于吸引相关专业本科生, 强化其追求化学和生命科学未知的信念有重要意义。此外, 氨基酸作为一种初级代谢产物, 对于各种生物体都是至关重要的, 通过学习氨基酸的合成和分解代谢的过程与逻辑, 学生们可以领悟很多自然界的设计与选择的法则。这对于后续的深入研究与改造都有深远意义, 为今后的相关专业研究打下基础, 例如生物工程和合成生物学等方向[3]。
本文将从氨基酸合成和分解代谢的基本内容出发, 分析并整理了其在生物有机化学教学中的意义与教学要点。进而, 本文将从复杂性、趣味性和启发性等多个角度, 以分类举例的方式进行阐述。在生物化学、生物有机化学和化学生物学相关教学中深入挖掘氨基酸代谢的相关内容, 不失为一种前沿科学与基础生物化学教育相结合的新模式[4]。
2 氨基酸合成代谢与其多样性
对于20种天然的蛋白质氨基酸, 不同物种对其合成的能力可能大不相同。大部分细菌和植物可以合成所有的20种。然而哺乳动物只能通过简单的路线合成其中约一半, 即所谓的“非必需氨基酸”, 而剩余部分则必须通过饮食摄取, 即“必需氨基酸”。正是由于氨基酸具有多样化的结构, 故而其同时也具有复杂的代谢过程。这些过程与其他代谢路径相互交叉, 很多代谢中间体为氨基酸的合成提供碳链骨架, 或者通过一些代谢支路, 共同形成复杂的网络[5]。然而, 并不是所有氨基酸都有着这样规则的合成代谢途径, 也有很多例外者值得分析。
2.1 氨基酸合成代谢总论
我们首先总体分析氨基酸合成的网络与核心反应。以细菌为例, 葡萄糖 (图1 1) 在细菌体内首先进行糖酵解形成6-磷酸葡萄糖 (图1 2) , 后者进而经过若干步骤形成3-磷酸甘油酸 (图1 3) , 并通过磷酸烯醇式丙酮酸 (图1 4) 最终形成丙酮酸 (图1 5) 进入下一环节的三羧酸循环 (TCA) 。其中, 6-磷酸葡萄糖可以转化为5-磷酸核糖 (图1 9) 并成为组氨酸 (His) 合成的原料;3-磷酸甘油酸可以转化为丝氨酸 (Ser) , 并进而用于合成甘氨酸 (Gly) 与半胱氨酸 (Cys) ;磷酸烯醇式丙酮酸可以直接作为原料用于合成丙氨酸 (Ala) 、缬氨酸 (Val) 、亮氨酸 (Leu) 与异亮氨酸 (Ile) 。特别地, 3-磷酸甘油酸的支路代谢产物4-磷酸赤藓糖 (图1 10) 可以和磷酸烯醇式丙酮酸共同作为底物再经过复杂的过程形成三种芳香族氨基酸色氨酸 (Trp) 、苯丙氨酸 (Phe) 与酪氨酸 (Tyr) 。
另一方面, 丙酮酸在转化为柠檬酸 (图1 6) 后进入三羧酸循环, 在转化为α-酮戊二酸 (图1 7) 后进而转化为草酰乙酸 (图1 8) 最终完成循环。其中, α-酮戊二酸作为最为重要的中间体可以直接通过转氨反应形成谷氨酸 (Glu) , 进而被用于合成谷氨酰胺 (Gln) 、脯氨酸 (Pro) 或经过尿素循环 (Urea Cycle) 形成精氨酸 (Arg) 。正是由于α-酮戊二酸与谷氨酸之间便捷的转氨过程, 这一可逆反应也就理所当然成为其他氨基酸最后一步由酮酸转化的氨基载体。此外, 草酰乙酸也是一个重要的氨基酸合成中间体, 其同样可以直接转氨形成天冬氨酸 (Asp) , 并进而用于合成天冬酰胺 (Asn) 、甲硫氨酸 (Met) 、苏氨酸 (Thr) 和赖氨酸 (Lys) [6]。
2.2 含硫氨基酸的合成代谢
说到天然氨基酸的合成, 特殊者首当其冲便要算两种含硫元素的氨基酸, 半胱氨酸与甲硫氨酸。这主要由于代谢途径中大部分涉及到的是碳氢氧化合物, 这意味着生物体需要从无机环境中引入硫元素。这里以半胱氨酸的生物合成为例, 其硫源均由植物或微生物从环境中的硫酸盐还原而来。
图1 天然氨基酸合成代谢中不同氨基酸的骨架来源与基本合成途径 下载原图
半胱氨酸侧链的合成虽然理所当然地从结构最相似的丝氨酸起始, 但是硫原子替代氧原子的过程并非轻而易举。该过程由丝氨酸乙酰化酶催化下的丝氨酸乙酰化开始, 并利用乙酰CoA为辅酶。所得的产物在O-乙酰丝氨酸巯基裂解酶作用下直接被硫离子亲核取代, 进而水解形成半胱氨酸。这一过程有效地将不易离去的氧负离子转化为相对易离去的乙酸负离子, 从热力学和动力学上都倾向于正向进行[7]。
有趣的是, 由硫酸盐还原为硫离子的过程高等动物无法完成, 不过可以由甲硫氨酸转化而来, 由于甲硫氨酸本身是必需氨基酸, 故而半胱氨酸也被称为“半必需氨基酸”。正是这一过程的存在, 半胱氨酸的合成代谢成为一个沟通整个代谢途径的重要过程。甲硫氨酸在生物体内首先可以转化为重要的辅酶S-腺苷甲硫氨酸 (SAM, 图2 12) , 进而发生去甲基化和去腺苷化形成高半胱氨酸 (Homocysteine) , 并作为半胱氨酸合成的硫源, 碳链部分当然还是继续使用丝氨酸。二者在胱硫醚-β-合成酶的作用下缩合形成胱硫醚 (Cystathionine, 图2 13) , 这里的β是相对于丝氨酸部分而言硫原子在其β位。而形成的胱硫醚最终在胱硫醚-γ-裂解酶的作用下切断形成半胱氨酸并释放铵离子。此时的γ又是相对于高半胱氨酸而言, 裂解发生在其γ位的硫-碳键处。
值得注意的是, 由于酶催化过程的可逆性, 这里的胱硫醚-β-合成酶也可以称为胱硫醚-β-裂解酶, 而胱硫醚-γ-裂解酶也可以称为胱硫醚-γ-合成酶, 二者都是以磷酸吡哆醛 (PLP) 为辅酶进行催化的, 却不需要ATP供能。非常有趣的是, 植物和微生物中甲硫氨酸的合成过程恰好是此过程的逆过程。天冬氨酸代谢的高丝氨酸 (Homoserine) 及中间体丁二酰高丝氨酸 (图2 14) 与半胱氨酸作用同样可以形成核心中间体胱硫醚, 而后者却在胱硫醚-β-裂解酶的作用下解离为高半胱氨酸, 最终形成甲硫氨酸。
2.3 芳香氨基酸的合成代谢
除了含硫的氨基酸外, 几种芳香族的氨基酸合成过程更加丰富多彩。这里只用苯丙氨酸与酪氨酸二者为例进行讨论。几乎所有的芳香氨基酸都起始于分支酸 (Chorismate, 图3 16) , 而该过程亦被称为分支酸途径或莽草酸途径, 不过莽草酸却仅仅是分支酸的前体。在植物和微生物中, 分支酸首先在分支酸异构酶作用下发生克莱森重排反应形成预苯酸 (Prephenate, 图3 17) , 可以看出包括分支酸与预苯酸都带有不完整的苯环系结构, 具有强烈的恢复苯环共振体系的倾向, 故而后者可以发生不同的裂解过程。首先, 预苯酸可以在预苯酸脱羧氢酶 (Prephenate dehydratase) 作用下直接脱羧并失去氢氧根负离子形成苯基丙酮酸, 后者在转氨反应后即可形成苯丙氨酸 (图3 18) 。另一方面, 预苯酸也可以在预苯酸脱氢酶 (Prephenate dehydrogenase) 作用下发生还原脱羧的过程, 在还原性辅酶NADH+的作用下脱羧且保留了羟基, 最终形成4-羟基苯基丙酮酸 (图3 19) 。该产物同样发生转氨反应后即可形成4-羟基苯丙氨酸, 即酪氨酸。
图2 植物、微生物和高等动物中两种含硫氨基酸的合成代谢过程 下载原图
a) 植物、微生物中半胱氨酸的合成代谢途径;b) 高等动物中以甲硫氨酸为硫源的半胱氨酸合成代谢途径;c) 植物、微生物中甲硫氨酸的合成代谢途径
图3 植物、微生物和高等动物中苯丙氨酸与酪氨酸的合成代谢途径 下载原图
a) 植物与微生物中, 分支酸先形成预苯酸;b) 植物与微生物中, 预苯酸形成苯丙氨酸和酪氨酸;c) 高等动物无法合成苯丙氨酸, 但酪氨酸可由苯丙氨酸转化而来
但是在高等动物体内, 由预苯酸形成苯基丙酮酸或4-羟基苯基丙酮酸的过程却由于莽草酸途径的整体缺失而均无法进行。虽然高等动物无法生源合成这两种氨基酸, 但是其显而易见可以代谢这两种氨基酸。有趣的是, 苯丙氨酸的代谢过程第一步就是苯环的羟基化形成亲水的结构。而所得的产物却恰恰成为了酪氨酸。故而在摄入苯丙氨酸的情况下, 高等动物也可以变相地生源合成酪氨酸, 而这一补救措施也就使得苯丙氨酸成为必需氨基酸, 而酪氨酸成为半必需氨基酸。特别地, 该过程在苯丙氨酸羟基化酶 (Phenylalanine hydroxylase) 的催化下进行, 而缺失此酶可能导致苯丙氨酸无法代谢的苯丙酮尿症 (PKU) 的产生。这也是一种氨基酸分解代谢与合成代谢相互关联的特例。
3 氨基酸的分解代谢与复杂性
第2节主要探讨了氨基酸合成代谢, 如果说其中我们还能找出一些典型例子并归纳其中的原理, 那么在氨基酸的分解代谢中, 我们就更难简单地进行归纳, 尤其是其中一些氨基酸具有较为复杂的结构, 其代谢过程冗长且繁琐, 故而也更加需要在教学中对具有代表性的反应过程进行系统性分析。
3.1 氨基酸分解代谢总论
首先, 本文还是希望从细胞代谢网络的角度分析各种天然氨基酸的分解代谢及其产物去向。食物中或者来自身体的蛋白质可以在蛋白酶或肽酶的作用下切割形成游离的氨基酸, 而这二十种天然氨基酸在经历各自的氧化分解后主要形成六种代谢产物并全部进入三羧酸循环中并将其碳骨架最终代谢成为二氧化碳与水, 并释放能量。
其中, 七种氨基酸最终形成乙酰辅酶A (图4 21) , 进而与草酰乙酸结合形成柠檬酸, 其中异亮氨酸 (Ile) 和苏氨酸 (Thr) 可以直接转化为乙酰辅酶A;而苯丙氨酸 (Phe) 、酪氨酸 (Tyr) 和赖氨酸通过转化为乙酰乙酰辅酶A (图4 20) 实现转化;亮氨酸 (Leu) 与色氨酸 (Trp) 则两种途径均有。这些代谢产生的乙酰辅酶A也可以直接进入酮体进行代谢。
图4 氨基酸分解代谢的主要路径 下载原图
其他的氨基酸则直接代谢形成三羧酸循环中间体。首先, 五种氨基酸形成α-酮戊二酸 (图4 7) , 其中如前文所述, 谷氨酸可以直接进行生物转氨反应转化为α-酮戊二酸, 而精氨酸 (Arg) 、谷氨酰胺 (Gln) 、组氨酸 (His) 和脯氨酸 (Pro) 通过转化为谷氨酸实现。其次, 四种氨基酸形成丁二酰辅酶A (图4 23) , 除了缬氨酸 (Val) 与甲硫氨酸 (Met) 外, 其本身也是异亮氨酸与苏氨酸的另一个代谢产物;同理, 苯丙氨酸与酪氨酸的另一个代谢产物为富马酸 (图4 24) ;最后, 天冬氨酸与天冬酰胺直接形成草酰乙酸。此外, 丙氨酸 (Ala) 、半胱氨酸 (Cys) 、甘氨酸 (Gly) 、丝氨酸 (Ser) 、苏氨酸及色氨酸可以通过产生乙酰辅酶A或草酰乙酸两个途径进入三羧酸循环[8]。
3.2 苯丙氨酸/酪氨酸的分解代谢
从总论中我们可以看出氨基酸的分解代谢最终汇聚到各个三羧酸循环的节点, 但是那仅仅是一个最为单纯且简化的过程。而具体实行的过程却远为复杂。这种复杂性体现于一个特定氨基酸的代谢可以经历多达十多步酶促反应, 产生若干中间代谢产物。而且不仅仅是代谢过程长, 每一步都经历了复杂的机制。这里以上文提到的苯丙氨酸/酪氨酸的分解代谢为例[9]。
苯丙氨酸在4位羟基化形成酪氨酸后, 酪氨酸发生转氨反应形成4-羟基苯丙酮酸 (图5 25) , 进而在4-羟基苯丙酮酸双氧化酶的作用下发生氧化重排形成尿黑酸 (Homogentisate, 图5 26) , 该产物在后续氧化开环后形成富马酰乙酰丙酮酸 (Fumarylacetoacetate, 图5 27) , 此两步反应具有相当复杂的机制, 在此略过[10]。富马酰乙酰丙酮酸进而发生逆羟醛缩合反应最终形成乙酰乙酸 (图5 28) , 并进而转化为乙酰乙酰辅酶A (图5 20) 。
图5 健康人体内苯丙氨酸的分解代谢途径 下载原图
3.3 苯丙酮尿症中苯丙氨酸的分解代谢
除了单一氨基酸的分解代谢可能具有非常复杂的过程外, 在一些生理、病理情况下, 特定的氨基酸还可以采取其他的分解代谢途径。这里还是以苯丙氨酸-酪氨酸途径为例。在正常人体内, 苯丙氨酸在苯丙氨酸羟基化酶作用下发生4位羟基化形成酪氨酸, 并进而通过多步过程最终完全代谢形成乙酰乙酰辅酶A (图4 20) 。而在部分基因缺陷的病人体内, 该氧化代谢模式无法完成, 苯丙氨酸可以在不同的代谢途径中形成难以代谢的产物并进入尿液形成苯丙酮尿症[11]。此过程相对简单, 苯丙氨酸在转氨酶作用下形成苯丙酮酸 (图6) 。苯丙氨酸与苯丙酮酸会在血浆及组织中积累, 并缓慢地从尿液中排除。若苯丙酮酸积累过高, 可以发生非酶促的还原反应形成苯乳酸 (图6 29) , 或者发生脱羧过程形成苯乙酸 (图6 30) , 一并进入尿液。由于苯乙酸具有特殊气味, 患者的尿液也因此具有特征性气味, 这也可以作为婴儿患者的早期诊断标准[12]。
4 意义与启示
上文分析了氨基酸的合成与分解代谢, 并分别例举了其在本科专业教学中的必要性与充分性。这里我们希望进一步探讨其在本科相关专业教学中的启示和对于实际工业生产生活应用的例子。
4.1 理论意义——对教学的启示
首先, 对于氨基酸合成与分解代谢的教学在相关专业的本科生教学中具有很高的理论意义。对氨基酸代谢途径的深入认识可以帮助学生系统地认识到必需氨基酸、非必需氨基酸及半必需氨基酸三种概念形成的本质原因。“必需氨基酸”的概念虽然在高中生物教材中就已经提出, 然而大多教材仅仅以人体无法自身合成简单地进行概括, 而并没有联系其代谢途径, 分析其为什么是必需氨基酸或者半必需氨基酸[13]。
图6 苯丙酮尿症患者体内的苯丙氨酸分解代谢途径 下载原图
前文已经提到的通过三种芳香氨基酸的合成代谢途径解释为何苯丙氨酸与色氨酸是必需氨基酸而酪氨酸是非必需氨基酸就是很好的例子。另外一个例子就是甲硫氨酸、赖氨酸与苏氨酸, 这三种氨基酸也都是必需氨基酸, 其合成代谢也都是从天冬氨酸开始, 且经过前两步相同的反应后得到 (图7 32) 。然而, 由于进行第一步反应形成天冬氨酸-β-酰基磷酸 (图7 31) 所需要的天冬氨酸激酶只存在于植物和微生物中, 这就直接导致了后续三种氨基酸的合成代谢均无法在动物中进行。β-醛基天冬氨酸 (图7 32) 作为赖氨酸形成的前体、高丝氨酸作为甲硫氨酸和苏氨酸共同的前体, 也因此无法形成。类似地, 另外三种必需氨基酸, 即缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸, 也有着相同的合成代谢的起点丙酮酸以及类似的反应过程。也是因为人体内缺乏这三种氨基酸合成代谢中共同需要的酶导致无法自身合成这些氨基酸[14]。
由此可见, 对氨基酸的代谢途径的理解与对必需氨基酸、半必需氨基酸与非必需氨基酸的认识是相辅相成的。一方面, 我们可以根据某种必需氨基酸的合成代谢途径了解为何其无法被人体合成, 另一方面我们也可以从几种结构类似的氨基酸同为必需氨基酸这一点加深认识到其合成代谢途径中具有共通的、且无法在人体中完成的步骤。这在教学中对于帮助学生建立知识点之间的联系, 从而形成自己的知识网络架构有着非常重要的意义, 尤其是对于生物化学这种知识体系庞大且复杂的学科, 这种由点到线再到构建网络的思维方式十分有用。
4.2 应用意义——对人体健康与工业生产的应用
各种氨基酸不仅在人体代谢中发挥重要作用, 而且也在医药和工业生产领域发挥重要作用。故而氨基酸代谢除了对基础教学具有启发性的理论意义外, 还对各种工业生产具有应用意义。例如甲硫氨酸可以作为防治肝炎、肝坏死和脂肪肝等的有效成分;亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸可以纠正血浆中支链氨基酸和芳香氨基酸失衡;在工业生产中多种氨基酸作为增味剂、甜味剂以及饲料添加剂。因此生产高纯度或大批量的氨基酸是市场的基本需求, 而了解氨基酸合成代谢的途径对氨基酸生产的技术创新和菌种的优化都有重要的作用。例如苯丙氨酸传统上主要通过化学合成法和直接发酵法生产, 但由于产量不能满足市场激增的需求, 因而基于氨基酸合成代谢的酶转化法生产苯丙氨酸引起广泛关注。该方法可通过三条途径实现苯丙氨酸的合成, 其一, 利用酵母中的苯丙氨酸解氨酶将反式肉桂酸转化为苯丙氨酸;其二, 利用苯丙氨酸转氨酶将苯丙酮酸转化为苯丙氨酸;最后, 可以通过酰基转移酶和转氨酶将乙酰氨基肉桂酸转化为苯丙氨酸。这些方法不仅是对传统生产工艺的创新, 也可以大大降低生产成本以满足市场需求[15]。
图7 苏氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸合成代谢途径略图 下载原图
另一方面, 氨基酸代谢产物对生物体和工业生产也非常重要。氨基酸通过脱氨基和脱羧基进而分解, 形成了各种降解产物, 比如胺类、小分子氨等。这些胺类分解代谢物进一步转变成为新的氨基酸、铵盐与尿素等。此外氨基酸在生物体内不仅能合成蛋白, 还能形成很多生物体内有重要作用的含氮化合物原料, 例如激素、生物碱、木质素等, 并被提取并用于生产生活中[16]。
5 结论与展望
氨基酸的合成与分解代谢作为生物化学的重要组成部分与化学生物学或生物有机化学相关专业紧密相关, 却常在高校的相关专业基础教学中被忽略。而正是因为氨基酸的合成与分解代谢所具有的多样性和复杂性, 才更能反映一些本质且深刻的生物化学原理。不仅如此, 各种氨基酸代谢中富有多种多样的生物化学过程也充满了罕见的过程或酶促反应, 其中相关的酶类和中间体甚至是当前的研究热点。这本身可以作为良好的素材为教学带来趣味, 并有效吸引学生兴趣[17]。
本文从氨基酸代谢的合成与分解两个方面入手, 分析并整理了其在生物化学教学中的意义与教学要点, 并进一步以一系列蛋白质氨基酸典型例子进行简单的阐述, 以展示其多样性、复杂性、趣味性与启发性。尤其是对其理论和实验知识的介绍不仅有助于生物化学自身教学的深化与拓展, 也可以丰富教学内容[18], 并让学生在锻炼知识应用能力的前提下[19], 了解并紧追当前科学研究的热点问题[20]。在基础生物化学和化学生物学教学中深入了解氨基酸代谢的相关知识是一种将前沿科学与基础教育相结合的新探索。
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